玉保｜撰文

一项发表于2026年8月《自然·细胞生物学》的研究首次将生殖衰老导致的着床失败，直接归因于胚胎自身的力学异常。来自美国、德国和西班牙的合作研究团队发现，来自高龄雌性小鼠的胚胎，其滋养外胚层存在异常增强的收缩活动，导致囊胚组织的表面张力和黏滞性升高，限制了胚胎在着床过程中向周围组织铺展，从而无法建立稳定的着床界面。

研究者把着床过程中的胚胎描述为一种具有主动收缩能力的“活性流体”：正常情况下，胚胎组织在接触界面后逐渐铺展；而高龄来源的胚胎由于收缩过强，难以发生这种形变。团队进一步分析人类胚胎与IVF临床数据，同样观察到与年龄相关的力学变化，并且这些变化与着床潜能相关。

这一发现将胚胎力学研究的关注点，从早期胚胎如何形成和扩张，进一步推进到一个直接关系生殖结局的问题：胚胎需要具备怎样的力学状态，才能完成着床？

长期以来，人们认为胚胎发育是一个由基因调控、细胞信号和生化反应共同维持的过程。在辅助生殖中，胚胎师和医生在评估试管婴儿（IVF）胚胎时，主要依赖显微镜下观察到的形态学特征——细胞数目、卵裂速度、囊胚扩张程度、碎片多少，以及内细胞团和滋养外胚层的形态等。

过去二十年间，发育生物学与生物物理学逐渐交汇，研究者发现，胚胎不仅由基因和生物分子构成，也能够产生力、感受力，并根据这些变化调整自身行为。从受精后的透明带硬化，到卵裂球表面的皮质收缩；从囊胚腔内液体压力，到囊胚孵化；再到着床过程中滋养外胚层的主动收缩和组织铺展，力学因素参与了胚胎发育的全过程。

胚胎力学研究的一个重要问题是：受精卵的力学性质能否反映胚胎未来的发育潜能？

2016年，Yanez等人利用微吸管吸引法（micropipette aspiration），对受精后数小时的人和小鼠合子进行力学测量，并通过数学模型算出其黏弹性行为的参数。

所谓“黏弹性”，可以简单理解为：一个物体受到外力后，既具有一定的弹性，又会随着时间发生形变。因此，不同的细胞或胚胎可能表现出不同的形变速度和恢复方式。

研究发现，在人类和小鼠受精卵上测得的力学参数，与随后囊胚形成的能力存在关联。研究人员据此建立的模型，对人类和小鼠的胚胎囊胚形成潜能的预测，达到90%以上的精度。

研究人员进一步进比较了力学表型不同合子的转录组，发现其基因表达也存在明显差异，相关基因涉及卵母细胞成熟、DNA损伤修复、细胞应激以及受精相关过程。卵母细胞成熟状态以及受精后的皮质颗粒释放，会影响透明带的硬化过程，而透明带状态的变化又会影响合子的力学性质。

因此，合子的机力学型并不是一个与生物学过程无关的“物理数字”，反映了卵母细胞成熟、受精反应以及早期胚胎状态等多种因素。

受精之后胚胎开始持续的卵裂。到了8细胞阶段，原本相对松散的卵裂球逐渐扩大接触面积，胚胎细胞彼此之间的接触面积明显增加，排列也更加紧密。这就是经典的致密化（compaction）。

人们很容易把这一过程理解为“细胞之间的黏附增强了”。但Jean-Léon Maître等人在2015年的研究表明，致密化并不能简单归结为细胞黏附增强。

研究人员利用微吸管法测量小鼠8细胞胚胎不同界面的张力，发现在致密化过程中，细胞—培养基界面的张力大约增加了两倍。这个变化与胚胎皮质中的肌动蛋白—肌球蛋白系统（actomyosin cortex）产生的主动收缩有关。

细胞皮质位于细胞膜内侧，由肌动蛋白等骨架成分构成。肌球蛋白与肌动蛋白相互作用，可以产生收缩力，改变细胞形状及其与邻近细胞的接触。

因此，致密化并不是“黏附”与“收缩”二选一，而是细胞黏附、皮质张力和主动收缩共同作用的结果。

研究还发现，小鼠早期胚胎中的收缩波具有明显的时间节律，其周期可以从几十秒到数分钟不等。胚胎细胞的收缩并不是一次性的，而是具有周期性和动态性。这意味着，早期胚胎中的细胞并不是被动地排列在一起。细胞骨架不断改变张力，细胞也在持续改变形状和接触方式。

致密化之后，胚胎进一步形成囊胚。囊胚内部出现了一个充满液体的囊胚腔，滋养外胚层细胞围绕其外部排列。

2019年，Chan等人利用微压力探针直接测量小鼠囊胚腔内的压力，发现随着囊胚发育，腔内压力大约增加了两倍。与此同时，包围囊胚腔的滋养外胚层，其皮质张力和组织力学性质也随之发生变化。

压力升高以后，滋养外胚层受到拉伸，皮质张力增加。研究显示，vinculin等受力感受蛋白参与了这一过程，并促进紧密连接成熟，使滋养外胚层能够承受不断增加的腔内压力。

这是一个动态反馈过程：囊胚腔液体积累并扩张，压力升高；滋养外胚层感受到这种变化后，调整自身的张力和细胞连接；反过来这些变化又影响囊胚继续扩张的能力。

当皮质张力达到一定程度后，细胞之间的连接可能无法继续维持，滋养外胚层发生局部破裂，液体迅速流出，囊胚随之塌陷。如果细胞连接重新建立，囊胚又可以再次积累液体并扩张。

这项研究提示，囊胚腔内的压力不仅决定胚胎的大小，也可能通过机械信号影响滋养外胚层细胞的分裂模式、位置以及细胞分配，从而参与了细胞命运的建立。

在囊胚阶段，胚胎还必须完成孵化（blastocyst hatching），也就是从包围在外面的透明带中出来，为随后的胚胎植入创造条件。透明带并不是简单的“蛋壳”，而是一种复杂的糖蛋白基质，其性质会随着卵母细胞成熟、受精以及胚胎发育发生变化。囊胚孵化本身也是一个力学与生化过程共同参与的过程。

一方面，囊胚腔不断积累液体，使囊胚扩张，内部压力升高；另一方面，滋养外胚层的蛋白水解活动以及透明带本身的局部结构变化，也会促进透明带变薄和破裂。2003年，Sathananthan等人利用透射电子显微镜观察了30枚人类囊胚的体外孵化过程。他们发现，囊胚扩张会使滋养外胚层受到拉伸，并使透明带逐渐变薄；在孵化位置附近，还观察到一些形态特殊的滋养外胚层细胞，参与了透明带的初始破裂和开口扩大。因此，囊胚孵化不能简单归结为“内部压力撑破了透明带”。囊胚扩张、透明带的力学性质、滋养外胚层细胞行为以及局部蛋白水解等因素，都参与了这一过程。

囊胚孵化以后，真正与着床相关的力学问题出现了：胚胎能否在接触母体组织后发生足够的形变和铺展，从而建立稳定的接触界面？

在这一最新研究中，Cavanaugh等人比较了年轻和高龄雌性小鼠来源的胚胎，发现高龄来源囊胚的滋养外胚层存在增强的主动收缩，即过度收缩（hypercontractility）。这种异常收缩使囊胚表现出更高的组织表面张力和黏滞性，从而限制着床过程中的铺展。

囊胚在着床过程中需要发生形变，但力并不是越强越好。如果囊胚的主动收缩、表面张力和黏滞性处于合适范围，胚胎可以逐渐改变形状并扩大与接触面的范围；如果囊胚收缩过强，胚胎则更倾向于维持收缩状态，铺展受到限制。

研究人员还做了两组药理学实验：给年轻胚胎施加RhoA激活剂CN03、人为提高其收缩水平，年轻胚胎的铺展面积就会显著下降，模拟出高龄胚胎的缺陷；反过来，用已获美国FDA批准的ROCK抑制剂ripasudil降低高龄胚胎的肌球蛋白活性，其在体外胶原基质上的铺展面积可显著回升。

需要说明的是，这一挽救发生在体外着床实验（合成聚丙烯酰胺胶+着床培养基）中，反映的是铺展能力的恢复；研究并未在活体小鼠中检验降低收缩能否直接提高活产率。

研究人员还分析了人类胚胎和IVF临床数据。在这些数据中，同样观察到了与年龄相关的力学变化，并且这些变化与着床潜能相关。

过去，胚胎评价首先关注的是“长得怎么样”：细胞数目是否合适、卵裂是否正常、囊胚扩张是否充分、内细胞团和滋养外胚层的形态是否理想。现在，研究者可以测量这些形态变化背后细胞究竟产生了多大的力？组织承受了多大的张力？囊胚腔里的压力如何变化？胚胎细胞如何感受到这些力学变化？

胚胎发育可以被理解为一个力学—分子—遗传相互作用的系统。力学状态能够影响细胞行为；细胞又可以通过肌动蛋白、肌球蛋白、黏附连接以及离子转运改变自身的力学状态。与此同时，年龄、染色体状态、代谢状态和母体环境，也可能改变这一系统。

力学表型是否能够成为稳定、可重复、适用于临床的胚胎选择指标，还需要更多研究。但可以确定的是：一个正在发育的胚胎，并不是一团被动生长的细胞，它会产生力，也会承受力；会感知力学变化，也会根据这些变化调整自己的行为。

作者简介：

玉保，生物学博士，赛先生科学写作小组成员；研究胚胎发育多年，现旅居日本。