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《赛先生》特约撰稿人 黎润红

64日,沃伦·阿尔珀特奖基金会(Warren Alpert Prize Foundation)官网宣布,2015年度沃伦·阿尔珀特奖授予中国中医科学院(原中国中医研究院)研究员屠呦呦,以表彰因其在抗疟领域的突出贡献。和屠呦呦共同获奖的还有在纽约大学朗格尼医学中心任职的露丝·纳森兹韦格(Ruth S. Nussenzweig)教授和维克多·纳森兹韦格(Victor Nussenzweig)教授。

该奖将于今年101日在哈佛医学院举办的专场研讨会上颁发。

沃伦·阿尔珀特奖是由沃伦·阿尔珀特基金会与哈佛大学医学院联合授予的,由已故的慈善家沃伦·阿尔珀特先生于1987年设立,以推动人类在生物医学方面的研究。至今,已有51位科学奖获此殊荣,其中有7位获得诺贝尔奖。屠呦呦是第一位获得此奖的中国科学家。

屠呦呦是抗疟有效单体青蒿素的重要发现者。沃伦·阿尔珀特基金会网站指出,屠呦呦在疟疾研究的前沿工作了近50年,她的成果挽救了数百万人的生命。纳森兹韦格夫妇(露丝和维克多)是研究抗疟疫苗的先驱。他们的关键发现是给小鼠注射经过射线处理的疟原虫可诱发其免疫反应,产生了针对疟原虫的活性抗体。更为重要的是,他们的研究发现了疟原虫表面的抗原蛋白CSP。动物研究显示了该蛋白的亚基能够再诱导免疫应答,防止感染分子和肝脏细胞结合,从而保护机体。他们在技术上也有领先的突破,基于该原理的抗疟疫苗目前已由葛兰素史克生产,并有望在今年下半年获批上市。

哈佛医学院院长杰弗里·弗莱尔(Jeffrey S. Flier)说:“非常感谢这些能将实验成果转化为临床治疗的研究人员,我深受启发。他们的贡献使医学研究成为治病救人有效的助推器,而非无用的试验场。” 他还说,“今年我们表彰的这三位医学科学家,他们用行动证明了如何通过漫长而辛苦的基础生物学研究来改变数百万人的生死。”

屠呦呦小组最先筛选出青蒿提取物对鼠疟有效 

20世纪60年代初,美越战争期间,疟疾肆意横行,严重影响到战争形势。为了研究出抗疟特效药,1967年,中国政府启动了“523项目”,意在集中全国科技力量联合研发抗疟新药。

19691月,中医研究院中药研究所(简称中药所)的屠呦呦被任命为该研究所参与这项任务的小组组长,时年39岁。

开始,屠呦呦从一些疟疾单秘验方集中筛选了一些药物,主要集中于胡椒,因效果不够好而放弃。1970年初,屠呦呦因另有任务研究工作中断,其组员余亚纲与军事医学科学院派来协助中药所工作的顾国明一起查阅整理文献,以上海中医文献研究馆汇编的《疟疾专辑》为蓝本并筛选出重点药物乌头、乌梅、鳖甲、青蒿等,用水煎或乙醇提取,由军事医学科学院的焦岫卿做鼠疟筛选。据顾国明回忆,青蒿出现过60%80%的抑制率,而根据焦岫卿的回忆,青蒿素当时对鼠疟的抑制率达90%以上。1970年后期,顾国明调回原单位,余亚纲因其他任务调离523小组,于是中药所的“523任务”处于停滞状态。

屠呦呦做出了对鼠疟具有100%抑制率的青蒿乙醚中性粗提物

1971年6月,全国“523领导小组”由原来的国家科委、中国人民解放军总后勤部、国防科工委、卫生部、化工部、中国科学院6个部门改为由卫生部、总后卫生部、化工部和中国科学院三部一院领导。

在卫生部领导的敦促下,中药所重新组织力量进行筛选。屠呦呦仍担任组长,并与钟裕蓉等其他组员继续提取了120余种中药,郎林福和刘菊福做动物筛选,未获满意结果。

屠呦呦提出复筛曾经显示效价较高的中药青蒿,后改用沸点比乙醇低的乙醚提取青蒿,最终在1971年10月4日得到对鼠疟具有100%抑制率的青蒿中性提取物。

1972年3月8日,屠呦呦作为中药所的代表,在全国“523办公室”主持的南京“中医中药专业组”会议上报告了青蒿乙醚中性粗提物的鼠疟、猴疟抑制率达100%的结果,引起了全体与会者的关注。

屠呦呦小组的钟裕蓉第一个分离出抗疟有效单体青蒿素Ⅱ

 

1972年8月,屠呦呦带队在海南岛观察乙醚中性提取物的临床疗效。组里的其他成员倪慕云、钟裕蓉以及助手崔淑莲在所里进行有效单体的分离。钟裕蓉按文献方法用硅胶柱层析,石油醚−乙醚(后改为石油醚−乙酸乙酯)梯度洗脱,分离乙醚中性提取物。于1972年11月8日,分离得到三种结晶,命名为No1(针晶Ⅰ)、No2(针晶Ⅱ)和No3(结晶Ⅲ)。药理室的叶祖光等人做鼠疟筛选,证实针晶Ⅱ是唯一有抗疟作用的单体,可使疟原虫全部转阴。中药研究所后来将此针晶Ⅱ命名为“青蒿素Ⅱ”,后称青蒿素。

1973年9月,中药所用青蒿素Ⅱ赴海南开展临床试用。一共做了8例临床(恶性疟5例,间日疟3例),虽对间日疟有效,但是未能证明其对恶性疟的治疗效果。1973年下半年到1974年期间,中药所的青蒿素提取工作一直进展不顺,也未能再提取出青蒿素开展进一步的临床验证。

 

1972年3月参加完南京会议的山东省寄生虫病研究所回山东后,借鉴中药所的经验,应用乙醚及酒精对山东产的青蒿进行提取,经动物试验,获得较好的抗疟效果并于1972年10月21日向“全国523办公室”作了书面报告。山东省中医药研究所魏振兴等人于1973年11月从山东省泰安地区采集的黄花蒿(Artemisia annua L.)中提取出7种结晶,其中第5号结晶因抗疟有效命名为“黄花蒿素”。

1972年底,云南省药物研究所也得到中药所提取出青蒿粗提物的消息。1973年春节期间,该所的罗泽渊发现“苦蒿”(大头黄花蒿)的乙醚提取物有抗疟效果,复筛后结果一样。后来他们边筛边提取,1973年4月,罗泽渊分离得到抗疟有效单体,并暂时命名为“苦蒿结晶Ⅲ”,后改称为“黄蒿素”。

云南省药物研究所提供的黄蒿素于1974年下半年在广东中医学院李国桥的临床验证中显示对恶性疟有极佳的疗效。之后,中药所派人向山东以及云南学习青蒿素提取方法和工艺等,并在四川省中药所的帮助下最终提取到大量用于扩大临床验证所需的青蒿素。

在数十个单位数百余位研究人员和管理人员的共同努力下,青蒿素在较短的时间内开发成为一个与以往抗疟药化学结构完全不同的抗疟新药,后来又在多个单位的研究人员共同努力下开发成功青蒿素衍生物蒿甲醚、青蒿琥酯、双氢青蒿素及其复方等大量有效的一线抗疟药,在全球范围内挽救了数百万疟疾患者的生命。这是我国科研团队在当年科研设施落后、资金匮乏的条件下创造出的对世界医学的一项重大贡献。


屠呦呦再获国际生物医学奖

需要指出的是,沃伦·阿尔珀特奖基金会网站在介绍中也有与事实不符之处。文中称屠呦呦是“523项目”的领导,实际上,该项目由中国政府主持,中国中医研究院是其中的37家参与单位之一,屠呦呦是其下属中药研究所任命的参与该项工作的小组组长,最初的小组成员只有2~3人。

资料显示,1967年5月23日至5月30日,国家科委和总后勤部共同组织召开了有关部委、军委总部直属部门以及有关业务领导部门从事疟疾药物研究试制、生产和现场防治工作的37个单位、88名代表参加的疟疾防治药物研究工作会议。因涉及保密,会议将这一全国协作任务称为“523任务”。

 中国中医研究院在1967年承担了“523任务”,中药所2年后参与该项任务,屠呦呦当时被指定为组长,余亚纲为组员。据相关人员回忆,当时他们均为研究实习员(1978年的资料显示已为助理研究员,文化大革命期间科研人员的职称评定被耽搁)。

 屠呦呦小组后来不断有新的成员加入,在他们小组的工作启发下,全国数家单位共同努力开发出了抗疟新药青蒿素及其衍生物。

 在青蒿素发现过程中,屠呦呦的主要贡献可以归结为:最先提取出了对鼠疟具有100%抑制率的青蒿乙醚中性粗提物,并且初步验证了粗提物对疟疾的效果,在青蒿素的结构测定过程中做了一定的工作并且承担了几个单位协作测定结构之间的沟通与桥梁作用。

哈佛大学陈曾熙公共卫生学院免疫学和传染病疾病研究中心主席Dyann Wirth就此次沃伦·阿尔珀特奖评价道:“如果讨论科学发现的成功转化,青蒿素是上个世纪最成功的例子之一,这项工作是基础研究转化为药物并成功挽救生命的经典案例。”


作为青蒿素研发成果的代表性人物,屠呦呦获得国际科学界的赞誉,这是对中国科学家对人类健康做出贡献的认可。不过,我们也不能忘记那些为青蒿素研发做出了贡献的其他科学研究者。

 

参考文献
1.张剑方:迟到的报告[M],广州:羊城晚报出版社,2006
2.屠呦呦:青蒿素及青蒿素类药物[M],北京:北京化学工业出版社,2009
3.吴照华:对青蒿素结构测定工作的回忆,2011-3-16。
4.李明,郝宁:青蒿素背后的故事[J],生物物理学报,2011,(12):989-991。
5.五二三与青蒿素资料汇集(1967-1981).原全国五二三办公室.2004.3
6.五二三与青蒿素资料汇集(1981-1988).原全国五二三办公室.2004.3
7.五二三与青蒿素资料汇集(青蒿素知识产权争议材料1994 年),原全国五二三办公室.2004.3
8.五二三与青蒿素资料汇集(1968-1988).523领导小组与办公室文件.上海523办公室王焕生保存.上海.2004.4
9.五二三与青蒿素资料汇集(1968-1990).青蒿素、青蒿素制剂、早期药理、临床、工艺、资源等资料.上海523办公室王焕生保存.上海.2004.4
10.中国中医科学院中药研究所. 青蒿抗疟研究.中药所科技档案编号19861001
11.中国中医科学院中药研究所. 青蒿抗疟研究.中药所科技档案编号19861002
12.中国中医科学院中药研究所. 青蒿抗疟研究.中药所科技档案编号19861003
13.中国中医科学院中药研究所. 青蒿抗疟研究.中药所科技档案编号19861005

 


 

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